En tant que cinéaste, il met en effet l'acteur au centre de ses films, s'attachant à révéler la spontanéité des relations humaines et l'intimité entre les êtres.
Sa façon de filmer, sans grands moyens et avec une caméra légère, se rattache au courant cinématographique alors naissant au cours des années 1950 de "cinéma direct", ou "cinéma vérité".
A rebours du style hollywoodien classique, ce cinéma indépendant s'attache à questionner le plus possible la question du réel, à retranscrire des moments de vie, à filmer au plus près des êtres.
Ce style particulier, qu'il fait sien dès 1959 avec son premier film, Shadows, l'oriente vers un cinéma indépendant qu'il gratifiera tout au long de sa carrière d'autres chefs-d'oeuvre dans lesquels jouent le plus souvent sa femme Gena Rowlands et ses nombreux amis, au premier rang desquels Ben Gazzara et Peter Falk.
Peter Falk, le célèbre interprète de Colombo, définissait ainsi le travail de son ami "John", lors d'une interview donnée à Hollywood en 1984, pour l'émission Cinéma cinémas.
Parmi les plus grands films de Cassavetes, on peut citer Faces (1968), Husbands (1970), Une femme sous influence (1974), Meurtre d'un bookmaker chinois (1976), Opening Night (1978), Gloria (1980).
Un carrière sous le signe du cinéma indépendant, excepté une parenthèse décevante, au début de sa carrière de réalisateur, à Hollywood. Cassavetes, après le succès de son premier film Shadows, intéresse en effet les producteurs des majors.
Au début des années 1960, il s'installe donc avec sa famille à Los Angeles. Il y réalise deux films pour les studios, Too Late Blues (1961) et Un enfant attend (1963). Il résume cette période de sa vie dans une interview savoureuse donnée en 1969 : à travers une expérience personnelle, il ironise sur le goût du paraître qui règne à Hollywood.